Сергій Гончаров про протеасому

Ви колись працювали в офісі, де весь документообіг є паперовим? І якщо в офісах використовується спеціальні пристрої для знищення паперу, то в клітині для того, щоб знищувати застарілі, неправильно сформовані, синтезовані білки, існує протеасома. Протеасома потрібна не тільки для деградації внутрішньоклітинних білків, а й бере участь як у запам’ятовуванні так і в імунній відповіді запальних реакціях, у регуляції клітинного циклу, в безлічі всього, що відбувається в клітині.

До того, як відкрили протеасому вважали, що деградація внутрішньоклітинних білків відбувається виключно за допомогою лізосом. Лізосоми – це мембранні органели, в середині яких містяться ферменти, частіше за все, кислі, які деградували в протеасоми. Але в 1977 році Голдберг відкрив нелізосомну енергетично залежну деградацію білків. Він відкрив її в клітинних ретикулоцитах – це попередники еритроцитів, в яких від природи немає лізосом. То були перші наукові роботи, які показали, що існує щось інше, ніж лізосоми, і це назвали протеасомою.

За структурою протеасома нагадує бочку, вона складається з чотирьох кілець – двох зовнішніх і двох внутрішніх. Кожне з цих кілець складається з семи субодиниць. Зовнішні кільця складаються з семи α-субодиниць, внутрішні два кільця – з семи β-субодиниць, β-кільця в свою чергу містять по три каталітичні субодиниці – це такі субодиниці, які  мають хімічну активність. Своєрідна бочка, в яку потрапляє білок або протеїн, в середині β-субодиниць його розщеплюють і на виході ми отримуємо шматки білка, залишки по декілька амінокислот.

У вісімдесятих роках за допомогою електронної мікроскопії стало зрозуміло, що протеасома має кільцеву будову, але підтвердили рентгенологічно цю структуру лише у 1994 році.

Існує декілька видів протеасоми: класична або конституційна, тимопротеасома та імунопротеасома, яку відкрили в імунних клітинах. Ця протеосома відрізняється від конституційної тим, що в неї каталітичні β-субодиниці замінені на інші, вона моє трохи іншу структуру, іншу хімічну активність і по-іншому нарізає білки. Для того, щоб відбувалася правильна імунна відповідь на віруси або на якісь внутрішні клітини, бактерії, нам потрібно, щоб наші імунопротеасоми правильним чином нарізали ці білки, презентувалися клітиною, показували, що ця клітина заражена тим або іншим вірусом. Таким чином інші імунні клітини будуть розуміти, що ця клітина заражена і її треба вбивати або якось реагувати. Для цього існує спеціальна протеасома.

Тимопротеасома знаходиться в тимусі, загрудинній залозі, й від імунопротеасоми відрізняється однією субодиницею, а ця субодиниця – каталітична. Вона має хімічну активність і білки, які вона нарізає, нарізаються по-іншому. В тимусі відбувається навчання імунних клітин, які мають не реагувати на власні білки, що є в середині організму, але реагувати на чужорідні білки. Тимусу важко знайти чужорідні білки, бо він знаходиться в середині організму. Найлегше, що він можна зробити, – це вигадати тимупротеасому, яка буде власні білки нарізати так, щоб вони виглядали чужорідними.         Першу імунопротеасому описав у 1994 році Танака зі своїми колегами. Вони заражали мишей певними вірусами і дивилися, як білки цих вірусів презентуються клітинами мишей. Якщо вони заглушали гени, що кодують субодиниці імунопротеасоми, бо ці миші не мали імунопротеасоми, презентація внутрішньоклітинних вірусних білків змінювалася і була іншою.

У нас в Інституті фізіології імені Богомольця, Національної академії наук, я з колегами нашого відділу досліджую роль протеасоми та імунопротеасоми у серцево-судинних захворюваннях. Здавалося, яку роль імунопротеасома може мати в серцево-судинній системі? А все ж таки має.

В аорті, найбільшій судині організму, рівень експресії гена, що кодує субодиниці імунопротеасоми вищі у тварин, які нічим не хворіють, не мають жодної патології. Це нам здалося дуже дивним, тоді ми подивилися, як змінюється експресія генів імунопротеасоми і протеасоми у тварин, які мають серцево-судинну патологію. Це, наприклад, щурі зі спонтанною гіпертензією. Багато людей в старшому віці мають артеріальну гіпертензію, адекватною моделлю артеріальної гіпертензії є лінія щурів або мишей, які з народження мають підвищений артеріальний тиск. Ми взяли цих щурів і подивилися, як змінюється експресія генів, що кодують субодиниці протеасом в їхніх аортах. Виявилося, що у них експресія генів ще вища. Ми виміряли активність протеасоми й зрозуміли, що вона і, зокрема, імунопротеасома, грає роль в регуляції артеріального тиску у всіх тварин. Ми не просто визначили рівень експресії цих генів, а навіть їхню активність. Ще використали фармакологічну корекцію. Ми взяли вітчизняний препарат, який також колись був впроваджений в нашому інституті, Корвітин, і давали його їсти щурам. Він є відомим інгебітером протеасоми й імунопротеасоми, у щурів нормалізувався тиск, знизився рівень експресії генів імунопротеасоми та її активність.